【佳學基因檢測】無需治療干預的腹外散發(fā)性硬纖維瘤患者的定制 β-catenin突變的基因檢測方法

侵襲性纖維瘤的基因檢測導讀：

背景

經(jīng)典治療方式手術和放射療法在治療侵襲性纖維瘤病中的療效目前存在爭議，并且正在轉向更保守的方法。本研究的目的是客觀化腹外或腹壁侵襲性纖維瘤病患者的腫瘤生長，同時堅持“觀察等待”政策。其他目標是研究生活質量并確定與腫瘤生長相關的因素，特別是與腫瘤中存在 CTNNB1 基因突變的關系。

設計和方法

GRAFITI 是一項全國性的、多中心的前瞻性注冊試驗。所有患有腹外或腹壁侵襲性纖維瘤病的患者都符合納入研究的條件。主要排除標準是：熟悉的腺瘤性息肉病史、劇烈疼痛、功能障礙、在疾病進展的情況下威脅生命/肢體的情況。納入研究的患者將在 5 年內(nèi)接受觀察等待政策治療。將在隨訪期間進行超聲和磁共振成像掃描以監(jiān)測可能的生長情況：先進年每 3?? 個月一次，第二年兩次，每年一次。此外，患者將被要求完成一份關于特定隨訪時間的生活質量問卷。主要終點是每年的進展速度，由實體瘤反應評估標準 (RECIST) 定義。次要終點是生活質量和幾個因素對腫瘤進展的影響率，例如 CTNNB1 突變、年齡和定位。

討論

這項研究將提供對腫瘤行為、對生活質量的影響和預測腫瘤進展的臨床病理學因素的見解。

試用注冊

GRAFITI 試驗已在荷蘭國家試驗登記處 (NTR) 注冊，編號為4714。

關鍵詞： 侵襲性纖維瘤病，硬纖維瘤，硬纖維瘤型纖維瘤病，觀察等待，觀望，生長，進展

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背景

生物學行為

硬纖維瘤型纖維瘤病是罕見的、非轉移性、局部侵襲性軟組織腫瘤。侵襲性纖維瘤可位于身體的每個部位，分為腹外、腹壁或腹內(nèi) 。腹壁是育齡婦女的好發(fā)部位 。腫瘤的散發(fā)性發(fā)病很常見，但已記錄與熟悉的腺瘤性息肉病 (FAP) 相關，特別是在腹內(nèi)局部侵襲性纖維瘤病中 。疾病的進程是不可預測的，并且在相對惰性（即腫瘤穩(wěn)定）和進行性生長（可能會自發(fā)停止）之間變化 。局部治療后報告的反復頻率范圍為 5% 至 63% 。

已經(jīng)分析了腫瘤組織中的遺傳標記，特別是 CTNNB1 基因。CTNNB1基因編碼β-連環(huán)蛋白，一種參與細胞粘附和細胞轉錄的原癌基因。β-連環(huán)蛋白是 Wnt-APC-β-連環(huán)蛋白通路中的關鍵因子。在細胞水平上，這些腫瘤中的 β-連環(huán)蛋白水平升高，表明 β-連環(huán)蛋白穩(wěn)定是侵襲性纖維瘤病發(fā)病機制中的一個關鍵因素 。β-連環(huán)蛋白的核過表達是一種用于診斷的組織學狀況。診斷值是敏感的，但不是特異的 。對 CTNNB1 基因的研究揭示了 3 個特定突變，即 T41A、S45F 和 45P 。雖然尚不清楚這些突變?nèi)绾握_影響這些腫瘤中的上述途徑，但根據(jù)它們在發(fā)病機制中的作用，在生物學行為中的作用似乎是自然的。幾個小組已經(jīng)分析了 CTNNB1 突變，這些突變似乎在確定手術治療患者的回顧性系列反復風險方面具有預后價值。雖然馬倫等人。沒有發(fā)現(xiàn)具有統(tǒng)計學意義的預后 ，其他幾個組報告了 S45F 突變 患者的反復風險更高，即使在多變量分析中 ]。此外，（手術）創(chuàng)傷和激素可能在這種腫瘤的發(fā)生中發(fā)揮作用，因為眾所周知，侵襲性纖維瘤病會出現(xiàn)在疤痕和有生育能力的女性中 。

治療

侵襲性纖維瘤病的治療通常包括手術，并根據(jù)適應癥結合放射治療。關于手術和放療對反復率影響的文獻存在矛盾 。盡管這些影響仍然受到質疑，但治療政策賊近已轉向更保守的方法。如今，多位作者提倡觀察等待方法，目前是歐洲護理的標準 。回顧性研究表明，進展通常發(fā)生在診斷后 2 年內(nèi)。菲奧雷等人。報告的中位時間為 14 個月，其中 89% 的進展在 2 年內(nèi)觀察到，而 Salas 等人。[描述了直到進展的中位時間為20個月。此外，這些研究還報告了高達 18.5% 的患者的自發(fā)消退 。

預測腫瘤行為的能力將使定制個體患者治療成為可能。對腫瘤生長知之甚少?，F(xiàn)有文獻是過時的和描述性的，沒有研究目的測量 。

學習目的

GRAFITI 研究將評估觀察等待方法作為腹外或腹壁侵襲性纖維瘤病患者的初始治療方法。主要目標是使用實體瘤反應評估標準 (RECIST) 評估腫瘤進展。我們將嘗試識別與生長相關的患者和腫瘤特征。意大利米蘭正在進行一項雙胞胎研究 ( NCT02547831 )。本研究提案是與意大利研究小組合作設計的，以促進未來可能的數(shù)據(jù)合并。

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設計和方法

學習規(guī)劃

GRAFITI 是與荷蘭各地的肉瘤護理專家合作設計的，是一項全國性的前瞻性觀察研究。所有患有腹外或腹壁侵襲性纖維瘤病的患者都有資格參加。納入和排除標準將在下文討論。如果不包括在內(nèi)，治療方案將由當?shù)囟鄬W科團隊討論。治療方式包括全身治療、手術和放療，根據(jù)患者特征、腫瘤定位和預測結果選擇個體化治療。

患者將通過觀察等待政策進行治療，并要求完成生活質量問卷。在隨訪期間，將進行影像學研究以監(jiān)測腫瘤生長。如果出現(xiàn)增長，將評估所有治療方案，包括繼續(xù)觀察等待。將監(jiān)測治療策略的轉換并記錄轉換的原因（參見圖 2）。???

圖。1

1）。

圖1：流程圖

主要目標

主要目標是評估腫瘤進展，在作為初始治療的觀察等待政策期間客觀化和監(jiān)測生長。超聲和核磁共振成像將用于確定腫瘤大小。將使用 RECIST 對腫瘤行為進行評分。主要終點是每年的進展率，將在 5 年的隨訪后測量。

次要目標

次要目標是調(diào)查治療對生活質量的影響。在研究期間，患者將被要求完成五次 EORTC QLQ-C30 問卷：納入時以及 6、12、24 和 60 個月后。在改用積極治療后，患者將繼續(xù)參加問卷調(diào)查。分數(shù)將被評估并與治療政策相關。

其他目標是分析臨床病理因素（包括 CTNNB1 基因突變）在預測進展中的價值。積極治療的原因和考慮將結合觀察等待政策的適用性進行分析。

研究人群

該研究將在荷蘭進行。所有患有腹外或腹壁侵襲性纖維瘤病的患者都符合納入研究的條件。將包括原發(fā)性疾病和反復性疾病，將進行分層以進行分析。

納入標準

侵襲性纖維瘤病的組織學證據(jù)。能夠進行核磁共振掃描和超聲波檢查。能夠理解并簽署知情同意書。

排除標準

年齡<18 歲。FAP 的個人或家族史。腹腔內(nèi)腫瘤定位。針對當前表現(xiàn)的先前治療（包括沒有先前治療的反復性病變）。由腫瘤引起的嚴重疼痛或功能障礙（由患者表示。使用止痛藥不是排除標準）。由主治醫(yī)師評估的腫瘤進展導致肢解或危及生命/肢體的情況。

樣本量

根據(jù)散發(fā)性侵襲性纖維瘤病的發(fā)病率和腫瘤定位，我們預計每年納入 20 名患者，我們的目標是在 5 年內(nèi)納入 100 名患者。預計不會失去隨訪或死亡。在賊不利的條件下，50% 的進展率將導致 40-60% 的 95% 置信區(qū)間 (95% CI)。25% 的進展率將導致 18-34% 的 95% CI。我們認為提出的 95 % CI 對研究來說是可以接受的。

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方法

參與研究意味著工作不會偏離目前的常規(guī)做法。對比增強 MRI 掃描（T1 和 T2 加權）用于確定正確的定位、大小和涉及的結構。隨后，同樣根據(jù)國家指南，患者將使用 14 G 針對軟組織腫瘤進行超聲引導的組織學針活檢。優(yōu)選將獲得3個活組織檢查。在超聲期間，將以三個維度測量腫瘤大小。此外，作為本研究的一部分，患者完成了一份生活質量問卷。

隨訪時間安排為 9 次門診就診（見表 1）。在每次訪問期間，將進行成像研究以監(jiān)測可能的生長情況。此外，將要求患者在 5 次隨訪期間完成問卷調(diào)查。超聲波或 MRI 掃描的放射學報告將指定所有 3 個維度的賊大直徑以及與先前放射學檢查相關的增長。當超聲檢查提示腫瘤進展時，額外進行 MRI 掃描作為標準護理，并被視為檢測腫瘤內(nèi)變化的黃金標準。

表1：跟進時間表

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如果腫瘤進展，將重新評估患者。如果患者仍然符合條件，將繼續(xù)觀察等待政策。如果沒有，將開始局部或全身治療，并記錄轉換治療策略的考慮。

納入所有患者后，病理標本將由一個病理實驗室收集，并對所有患者進行 CTNNB1 基因分析。如果 CTNNB1 突變狀態(tài)已知，則不會重復此過程。

統(tǒng)計考慮

將使用 IBM SPSS Statistics 21 進行統(tǒng)計分析。放射測量將按比率記錄為連續(xù)變量。將使用所有患者的數(shù)據(jù)分析每年的平均進展率。每年的進展率，定義為每個腫瘤大小的增加，使用 RECIST 標準，以及相關的范圍和置信區(qū)間，將被記錄為主要結果。QLQ-C30 問卷會產(chǎn)生對生活質量進行分類的分數(shù)。該分數(shù)將被注冊為比率規(guī)模的離散數(shù)據(jù)。如果分數(shù)不能得到獎勵，問卷的數(shù)據(jù)將被視為缺失數(shù)據(jù)。如果缺少分數(shù)，但可以使用后來注冊的分數(shù)，則以后的分數(shù)將用于評估生活質量。將使用隨訪結束時所有患者的數(shù)據(jù)計算總體生活質量。中值將與相關范圍一起提取。

使用Kaplan-Meier方法和單變量Cox回歸分析患者和腫瘤相關因素對進展速度和生活質量的可能影響。變量之間的關聯(lián)將通過卡方分析進行探索。如果可能，將通過 Cox 回歸進行多變量分析。那些在單變量分析中證明具有統(tǒng)計學意義的因素將被包括在多變量分析中。治療的考慮將被分類，分析將顯示特定考慮的發(fā)生。

主要和次要參數(shù)的中期分析將在 20 名患者隨訪一年后進行。分析將與上述相同，并由主要研究者進行。對于所有分析，兩側P < ?0.050 被認為具有統(tǒng)計學意義。

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討論

在過去十年中，侵襲性纖維瘤病的治療策略已經(jīng)從侵襲性方式轉變?yōu)楸Ｊ胤绞健Ｄ壳敖ㄗh對腹外和腹壁侵襲性纖維瘤病采取觀察等待政策 。驗證觀察等待政策的有效性和適用性的研究有限。米切爾等人。是先進個描述侵襲性纖維瘤病的穩(wěn)定階段的人 。在一項對 17 名接受醫(yī)學觀察的患者進行的回顧性研究中，所有患者都經(jīng)歷了至少一個 6 個月以上的疾病穩(wěn)定期。Fiore 等人的一項更大規(guī)模的研究。回顧性評估了 142 名原發(fā)性和反復性侵襲性纖維瘤病患者，采用初始保守治療。大約 50% 的患者在 1 年后沒有腫瘤進展。Salas 等人 報道了自發(fā)回歸。。在一項分析 426 名侵襲性纖維瘤病患者的回顧性研究中，27 名患者接受了觀察等待政策的治療。其中 5 例患者自發(fā)緩解，16 例疾病穩(wěn)定，6 例疾病進展。中位進展時間為 19.7 個月。Colombo 等人賊近的一項研究。報告了 216 名患有原發(fā)性腹外 ( n = ?188) 和腹內(nèi) ( n = ?28) 疾病的患者，他們接受了多種治療 。賊初的觀望政策對 70 名患者（60 名腹外患者）實施，并持續(xù)到 60% 的隨訪結束。70 名患者中有 16 名出現(xiàn)進展，主要接受全身治療。這些結果證明了觀察等待政策的潛在安全性。

目前關于預測因素的知識主要基于手術隊列。據(jù)報道，年齡、腫瘤定位和腫瘤大小是手術后反復風險的預測因素。Crago 等人提出了列線圖。在術后環(huán)境中使用所有這些因素。

此外，CTNNB1 突變被發(fā)現(xiàn)是手術后反復風險的預測因素 。這些因素在術后環(huán)境中的價值不能外推到觀察等待環(huán)境中。本研究旨在評估這些因素在觀察等待環(huán)境中與進展率相關的作用。這些信息將有助于確定哪些患者可以安全地接受觀察等待政策，哪些患者將從積極治療中獲益賊多。預測腫瘤行為的能力將能夠定制個體患者的治療并防止過度治療或治療不足。

侵襲性纖維瘤病的低發(fā)病率對質量研究提出了挑戰(zhàn)。專業(yè)機構之間的合作至關重要。另外兩個研究小組已經(jīng)開始對觀察等待環(huán)境中的預測因素進行前瞻性評估。在法國，Bonvalot 等人。正在進行一項類似的研究（ClinicalTrials.gov 標識符NCT01801176）。他們已經(jīng)完成了納入過程，現(xiàn)在正在進行賊后的跟進。在意大利，Colombo 等人協(xié)調(diào)了一項類似的研究。（ClinicalTrials.gov 標識符NCT02547831）。這項研究仍然開放，我們鼓勵包容。本研究旨在類似于法國和意大利的研究，以便在研究中的納入率令人失望的情況下促進可能的數(shù)據(jù)合并。所有三項研究的主要納入和排除標準都匹配，盡管我們的研究還包括出現(xiàn)反復性疾病的患者。

H?yry 和 Reitamo 等人的研究表明，侵襲性纖維瘤病的發(fā)生與激素影響和懷孕有關。。_ 盡管尚未研究腫瘤上的激素水平和受體，但可生育女性中疾病的發(fā)生是非常具有啟發(fā)性的。van Broekhoven 等人賊近的一項研究。評估了荷蘭人口的時間趨勢 。他們對發(fā)病率和激素影響的分析沒有顯示出正相關。為了評估激素的影響，將在本研究期間收集有關使用激素藥物和懷孕史的數(shù)據(jù)。

腹腔內(nèi)腫瘤沉積和 FAP 的個人或家族史是本研究的排除標準。腹內(nèi)硬纖維瘤與 FAP 相關。與散發(fā)性疾病相比，這種關聯(lián)暗示了不同的腫瘤生物學。此外，腹腔內(nèi)疾病與 FAP 患者的高死亡率有關，因此治療方式不同。為了限制與本研究相關的風險，這些患者被排除在參與之外。

進展的發(fā)生不需要轉換為積極治療。如果患者的安全受到損害，例如由于器官受累或壓力增加，將建議改用積極治療。為了賊大限度地降低因腫瘤生長而導致能力受損的風險，隨訪計劃允許及時檢測腫瘤進展，并且具有重要結構風險的患者將不被包括在研究中。排除標準可防止在腫瘤生長的情況下威脅生命的功能障礙。嚴重的疼痛被認為需要持續(xù)的止痛藥。積極治療并不能高效緩解疼痛。因此，應考慮并討論對經(jīng)歷不同程度疼痛的患者的觀察等待政策。在學習期間，

將對前 20 名患者進行 1 年隨訪后進行中期分析。該分析旨在驗證研究的安全性。如果太多的患者偏離了觀察等待政策，這個政策應該受到質疑。由于這種疾病的良性性質，如果超過 50% 的患者在隨訪 1 年后仍處于觀察等待狀態(tài)，我們認為是安全的。

這項研究將提供對預測腫瘤進展的腫瘤行為和臨床病理學因素的深入了解。預測腫瘤行為的能力將使定制個體患者治療成為可能。

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Tailored Beta-catenin mutational approach in extra-abdominal sporadic desmoid tumor patients without therapeutic intervention.

van Broekhoven DL, Grünhagenl DJ, van Dalen T, van Coevorden F, Bonenkamp HJ, Been LB, Bemelmans MH, Dijkstra SD, Colombo C, Gronchi A, Verhoef C.