【佳學(xué)基因檢測(cè)】非小細(xì)胞肺癌的不同基因檢測(cè)

一、致病基因鑒定：識(shí)別高致病性驅(qū)動(dòng)突變 

1. 驅(qū)動(dòng)基因識(shí)別意義

非小細(xì)胞肺癌中最重要的檢測(cè)內(nèi)容是體細(xì)胞驅(qū)動(dòng)基因，這些基因突變會(huì)直接決定治療方案與預(yù)后。關(guān)鍵靶向驅(qū)動(dòng)基因包括：

• EGFR（表皮生長因子受體）：敏感突變（19 exon缺失、21 L858R）在亞洲人群高達(dá)30–50%，歐美約10–35%。

• ALK融合基因：約4–7%的患者，宜使用ALK抑制劑。

• ROS1融合基因：占比約2%，同樣適用Crizotinib等靶向藥。

• BRAF V600E、MET exon 14跳躍/擴(kuò)增、RET融合、HER2突變、NTRK融合等均提供靶向治療機(jī)會(huì)。

• KRAS（尤其G12C）：約25%的NSCLC患者攜帶，雖此前認(rèn)為“無效”，但最新KRAS G12C抑制劑已獲得FDA批準(zhǔn)，如Sotorasib。

驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)需覆蓋DNA突變、融合基因與擴(kuò)增信號(hào)，通常采用多基因NGS Panel完成。

2. 胚系遺傳風(fēng)險(xiǎn)基因

雖NSCLC與吸煙關(guān)系密切，但少部分患者尤其非吸煙者，可能攜帶胚系突變基因，如BRCA1/2、TP53、STK11、KEAP1等?；驒z測(cè)幫助評(píng)估患者及其家屬的綜合風(fēng)險(xiǎn)。

二、風(fēng)險(xiǎn)基因檢測(cè)：評(píng)估發(fā)病風(fēng)險(xiǎn) & 早篩策略

1. 遺傳易感與多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（PRS）

盡管NSCLC主要與煙草暴露相關(guān)，但25%為非吸煙者。遺傳易感在其中扮演角色，研究指出約8%肺癌與遺傳相關(guān)。通過BRCA等風(fēng)險(xiǎn)基因與PRS模型組合計(jì)算，可對(duì)非吸煙高風(fēng)險(xiǎn)人群實(shí)施早篩。

2. 家族史引導(dǎo)下的精準(zhǔn)管理

具肺癌、乳腺癌等家族史者，尤其年輕發(fā)病者，應(yīng)結(jié)合LDCT與基因檢測(cè)實(shí)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體提前篩查與精細(xì)干預(yù)。

三、靶向用藥基因檢測(cè)：精準(zhǔn)治療的關(guān)鍵路徑

1. EGFR靶向治療

• 一代EGFR-TKI（Erlotinib、Gefitinib）適用于敏感突變；

• 二代EGFR-TKI（Afatinib、Dacomitinib）效果更廣泛；

• 三代EGFR-TKI（Osimertinib / Lazertinib）能覆蓋T790M突變，且更安全；

• 耐藥機(jī)制（如C797S）引導(dǎo)后續(xù)新一代抑制劑或組合治療策略。

2. ALK/ROS1等融合相關(guān)靶向藥

針對(duì)ALK、ROS1、RET、MET、BRAF、NTRK等產(chǎn)生的融合與突變，已有多種FDA批準(zhǔn)靶向藥物可選，應(yīng)于初始診斷時(shí)一并檢測(cè)。

3. KRAS G12C靶向突破

曾被視為“不可觸達(dá)”的KRAS G12C已通過Sotorasib、Adagrasib獲批，突變檢測(cè)指導(dǎo)患者獲得新療法機(jī)會(huì)。

四、術(shù)后微小殘留病灶（MRD）檢測(cè)：ctDNA 的早期預(yù)警價(jià)值

1. ctDNA概念與意義

手術(shù)后體內(nèi)可能仍存在無法影像學(xué)識(shí)別的腫瘤細(xì)胞或DNA片段，稱為MRD。國內(nèi)外研究顯示ctDNA陽性預(yù)示術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)大增，PFS/OS顯著下降

• Tumor-informed：基于腫瘤組織檢測(cè)所有突變構(gòu)建個(gè)性化追蹤譜；

• Tumor-naive（agnostic）：使用固定Panel檢測(cè)高頻突變和突變負(fù)荷；

• AI與多模態(tài)分析可增強(qiáng)識(shí)別準(zhǔn)確性 。

3. 臨床應(yīng)用價(jià)值

• ctDNA檢測(cè)可比影像學(xué)提前4–5個(gè)月發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)；

• 陽性者提示復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，應(yīng)增強(qiáng)輔助治療；

• 陰性者可減少隨訪頻率，降低醫(yī)療負(fù)擔(dān)。

五、術(shù)后療效與復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)：動(dòng)態(tài)全程干預(yù)策略

1. ctDNA 動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)

• 治療早期反饋：ctDNA濃度快速下降為治療有效預(yù)測(cè)；

• 復(fù)發(fā)預(yù)警：陰轉(zhuǎn)陽為最早復(fù)發(fā)信號(hào)，提前介入治療；

• 耐藥檢測(cè)：EGFR-T790M、MET擴(kuò)增等機(jī)制可早期提示并指導(dǎo)采用二線藥物。

2. 實(shí)踐指南建議

ASCO/ESMO/NCCN逐步將ctDNA監(jiān)測(cè)納入術(shù)后輔助治療與長期隨訪方案中，用于判斷療效、識(shí)別耐藥、調(diào)整策略。

六、為何全面檢測(cè)如此重要？

1. 層級(jí)整合：從胚系→體細(xì)胞→MRD實(shí)現(xiàn)多層面全流程精準(zhǔn)管理。

2. 捕獲腫瘤異質(zhì)性：ctDNA能反映多個(gè)部位、多亞克隆突變圖譜。

3. 動(dòng)態(tài)調(diào)整治療：抵抗克服、方案升級(jí)–一旦檢測(cè)出耐藥突變，可及時(shí)更換藥物。

4. 成本與風(fēng)險(xiǎn)管理：早期準(zhǔn)確識(shí)別不必要的治療，降低經(jīng)濟(jì)與治療負(fù)擔(dān)。

5. 指南趨勢(shì)：國際專家推薦新診斷NSCLC即進(jìn)行多基因檢測(cè)，術(shù)后結(jié)合ctDNA監(jiān)控展開方案。

七、實(shí)施流程建議

1. 診斷階段：組織 + 血液樣品 → NGS Panel（胚系+體細(xì)胞）；

2. 手術(shù)前后：建立個(gè)性化ctDNA追蹤模型；

3. 輔助治療階段：定期（如3-6月）監(jiān)測(cè)ctDNA；

4. 長期隨訪階段：血液檢測(cè)結(jié)合影像與生物標(biāo)志物；

5. 復(fù)發(fā)或耐藥階段：再次進(jìn)行NGS評(píng)估，指導(dǎo)二線治療方案。

八、展望與挑戰(zhàn)

• 技術(shù)進(jìn)步：AI 與多模態(tài)分析將顯著提高 ctDNA 檢出敏感性（最低0.002%突變頻率）。

• 標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一：ctDNA檢測(cè)的質(zhì)量控制、采樣時(shí)點(diǎn)、解讀規(guī)則仍需國際專家共識(shí)。

• 成本問題：高靈敏度檢測(cè)價(jià)格較高，仍需成本-效益評(píng)估。

九、總結(jié)

非小細(xì)胞肺癌的基因檢測(cè)不是一次性的“靶點(diǎn)識(shí)別”，而是從診斷—治療—監(jiān)控—復(fù)發(fā)干預(yù)全過程的精準(zhǔn)醫(yī)療閉環(huán)。通過整合胚系與體細(xì)胞靶點(diǎn)、手術(shù)后ctDNA動(dòng)態(tài)追蹤、耐藥突變檢測(cè)等功能，實(shí)現(xiàn)真正的個(gè)體化管理。